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海伦娜死后，塞巴斯蒂安的父母安排他和他的表妹安东尼娅·杜卡斯结婚，对此西蒙二世的态度“不算赞同”，但也没有反对，有关安东尼娅的记载甚少，哪怕是在她的女儿亚历山德拉撰写的史书中也鲜少提及母亲，有关她和塞巴斯蒂安的关系比较惹人猜测的是他们在结婚两年、生下了女儿亚历山德拉后“反目成仇”，时任安条克主教回忆“公爵在一个下着暴雨的夜晚闯进教堂，要求与他的妻子立刻离婚”，他同时还给西蒙二世写信称“无法再忍受和她共同生活一分钟”，有关他为何突然如此痛恨妻子一直没有一个准确的答案，有传言称年轻的公爵发现了妻子和他的亲生父亲通奸，但这一传言无法解释为什么塞巴斯蒂安的母亲伊琳娜女公爵也反对他们离婚并保护自己的侄女。
无论如何，虽然塞巴斯蒂安最终放弃了离婚的想法，但他也不愿意再和妻子生活在一起，在西蒙一世的支持下，他来到军队服役，并在第二年击败了撒拉森军队，将帝国的领土扩张到了突尼斯地区，久违的军事胜利彻底稳定了塞巴斯蒂安的地位，西蒙二世不止一次对他的亲信表示对养子的满意和欣慰，“但他还是太任性，这个世界上不是所有事物都是完美的，他还要再成熟一些”。远赴非洲作战期间，他和他妻子的哥哥马戴奥斯·杜卡斯仍然保持着书信往来，并给自己的女儿亚历山德拉寄过礼物，但他始终对安东尼娅和她在他离开安条克后生下的儿子亚历山大不闻不问，马戴奥斯也没有在信中提到妹妹。
此时的塞巴斯蒂安正处于他前半生的巅峰时期，他年轻英俊，战功赫赫，威望隆盛，人们俨然已经将他当成奥古斯都看待，“他会比艾德蒙还要伟大”，但对于塞巴斯蒂安来说，真正改变他人生的转折很快便要到来：1382年，可怕的腺鼠疫在安条克爆发，他的父母、妻子和素未谋面的儿子都死在瘟疫中，只有女儿因为前往外祖家躲过此劫。有关腺鼠疫的来源一直众说纷纭，现代历史学家认为这是起源于中亚地区的一种病毒，因14世纪后半叶东西方开始密切的交流传播至欧洲，而位于东西方贸易要冲的安条克自然首当其冲，亲历了瘟疫的教士曾经这样描写彼时安条克的情况：“我数不清我为多少人祷告，他们都死了，贵族和平民的尸体都无人送葬，船只和货物孤独地停留在港口，不同信仰的人们互相指责，他们曾经可以和睦共处，但现在却都坚信对方带来了灾祸.......这是地狱!是上帝在惩罚我们，我们都会死在今天......”
尽管西蒙二世曾经写信反对，但塞巴斯蒂安还是回到了安条克，此时他的家人已经下葬，而瘟疫并没有缓解的迹象，他尝试过阻止瘟疫的传播，譬如捕杀老鼠，隔离患病的人群并尽量减少人员流动，但收效甚微，就在所有人都已经放弃希望决定听天由命时，他却宣称瘟疫传播屡禁不止还在于被掩埋的尸体，棺材和土壤并不能阻断他们身上的疾病，所有尸体都应该被烧毁并浇上石灰。
从现代科学的角度上看，他的-->>
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